Außergewöhnliche Pillen: Wie Topologie-Optimierung und 3D-Druck die Wirkstofffreisetzung verbessern

Seien Sie nicht überrascht, wenn Sie in naher Zukunft Pillen mit ungewöhnlichen Formen sehen werden. Auf den ersten Blick sehen sie vielleicht lustig aus, aber sie können Arzneimittel im Körper kontrolliert freisetzen. Mit einer Kombination aus fortschrittlichen Berechnungsmethoden und 3D-Druck entstehen Objekte, die sich in Flüssigkeiten auf eine bestimmte Weise auflösen. Eine Gruppe von Informatikern des Max-Planck-Instituts für Informatik in Saarbrücken und der University of California in Davis hat ein Verfahren entwickelt, bei dem allein die Form des Objekts für eine zeitgesteuerte Wirkstofffreisetzung ausschlaggebend ist. Dies sollte wichtige Auswirkungen auf die pharmazeutische Industrie haben, die sich in letzter Zeit stark auf den 3D-Druck konzentriert hat.

Kontrollierte Wirkstofffreisetzung über die geometrische Form

Die Steuerung des Arzneimittelspiegels im Patienten ist ein wichtiger Bestandteil der Medikation. Bei der intravenösen Infusion wird die Konzentration im Blut durch die Tropfgeschwindigkeit multipliziert mit dem Anteil des Arzneimittels in der Infusionslösung bestimmt. Ein konstanter Wirkstoffspiegel lässt sich zum Beispiel erreichen, indem man zunächst eine hohe Dosis verabreicht und diese dann durch kleinere Dosen aufrechterhält. Bei der oralen Verabreichung ist dieses Regime allerdings sehr viel schwieriger zu gewährleisten. Eine Idee wäre die Verwendung von Multikomponenten- und Multimaterialstrukturen mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen an verschiedenen Stellen. Doch die lässt sich schwierig herstellen. Die großen Fortschritte im 3D-Druck und dessen Fähigkeit zur Herstellung komplexer Formen, ermöglichen als praktikable Option andererseits die Herstellung von Freiform-Arzneimitteln mit einer konstanten Verteilung der Biochemikalie im Trägermaterial. Bei solchen Arzneimitteln hängt die Freisetzung ausschließlich von der geometrischen Form ab, die viel leichter zu gewährleisten und zu kontrollieren ist.

Kombination aus mathematischer Modellierung, experimentellem Aufbau und 3D-Druck

In dem von Dr. Vahid Babaei (MPI für Informatik) und Prof. Julian Panetta (UC Davis) geleiteten Projekt entstehen 3D-Objekte, die sich in einer gewünschten Funktion der Zeit auflösen und so ihren Inhalt kontrolliert freisetzen. Durch eine geschickte Kombination von mathematischer Modellierung, experimentellem Aufbau und 3D-Druck kann das Team 3D-Formen drucken, die beim Auflösen eine zeitlich festgelegte Menge an Medikamenten abgeben. Somit lassen sich bei der oralen Verabreichung vorbestimmte Wirkstoffkonzentrationen einstellen.

Da nach der Einnahme im Verdauungstrakt keine äußere Beeinflussung mehr möglich ist, gilt es, die gewünschte zeitabhängige Wirkstofffreisetzung durch die Form (aktive Oberfläche, die sich auflöst) des Probekörpers zu erzeugen. Mit einigem Aufwand lässt sich die zeitabhängige Freisetzung aus einer gegebenen geometrischen Form berechnen. Für eine Kugel beispielsweise ist sie streng proportional zur abnehmenden Kugeloberfläche.  Das Forscherteam propagiert eine, auf geometrischer Intuition beruhende, Vorwärtssimulation derart, dass Objekte schichtweise aufgelöst werden. Praktiker wollen jedoch zunächst eine gewünschte Wirkstofffreisetzung definieren und dann eine Form finden, die sich gemäß diesem Freisetzungsprofil auflöst. Selbst bei dieser effizienten Vorwärtssimulation ist das Reverse Engineering zur Ermittlung der geeigneten dreidimensionalen Form für ein gewünschtes Arzneimittelregime mit erheblichen Schwierigkeiten verbunden.

Mit inverser Designstrategie zur optimalen Form

Hier kommt die Topologie-Optimierung (TO) zum Einsatz. Vorwärtssimulationen werden dabei invertiert, um eine Form zu finden, die eine bestimmte Eigenschaft aufweist. Ursprünglich für mechanische Bauteile entwickelt, hat die TO inzwischen ein breites Anwendungsspektrum gefunden. Die Arbeitsgruppe ist die erste, die eine inverse Designstrategie vorschlägt, um die Form aus dem Freisetzungsverhalten auf der Grundlage der Topologie-Optimierung zu finden. Die Auflösung haben die Forschenden mit Hilfe von Experimenten validiert. Die gemessenen Freisetzungskurven liegen dann sehr nahe an den gewünschten Werten.

Im Versuchsaufbau druckt man die Objekte mit einem Filament-3D-Drucker. Die Auflösung der Objekte lässt sich dann mit einem Kamerasystem auswerten, also tatsächlich messen und nicht nur durch ein mathematisches Modell berechnen. Zu diesem Zweck erfasst man die optische Durchlässigkeit des Lösungsmittels. Im Gegensatz zu üblichen Messverfahren, bei denen man die Wirkstoffkonzentration direkt bestimmt (zum Beispiel durch Titration), ist diese Methode wesentlich schneller und einfacher einzurichten. Optische Methoden zur Messung der Wirkstoffdichte sind übrigens schon länger im Einsatz. Beim Einmaischen von Trauben zur Weinherstellung wird der Zuckergehalt (Öchsle) des Traubensaftes refraktometrisch bestimmt.

Beschränkungen bei der Herstellbarkeit lassen sich berücksichtigen

Die Methode des inversen Designs kann auch die unterschiedlichen Herstellbarkeitsbeschränkungen der verschiedenen Fertigungssysteme berücksichtigen. Sie lässt sich beispielsweise so modifizieren, dass sie extrudierbare Formen erzeugt. Somit steht sie einer Massenproduktion nicht im Wege. Über die diskutierte Anwendung in der Pharmazie hinaus sind damit auch die Herstellung von Katalysatorkörpern oder sogar grobkörnigen Düngemitteln denkbar.

Weitere Informationen:
https://aidam.mpi-inf.mpg.de/?view=home

Erfahren Sie hier mehr darüber, was die Simulation von Schaumströmungen einfacher macht.

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